Молекулярная хиральность. Упрямые факты. Хиральность молекул, лишенных хиральных центров

Наряду со структурными изомерами в ряду алканов существуют пространственные изомеры. Это можно представить на примере 3-метилгексана.

Атом углерода, обозначенный С*, соединён с четырьмя разными группами. В этом углеводороде при одном и том же порядке связывания атомов алкильные группы могут быть по-разному расположены в пространстве около атома углерода С*. Существует несколько способов изображения пространственных изомеров на плоскости (рис. 6.1, 6.2).

Рис. 6.1. Объемное изображение с помощью «клиньев»

Рис. 6.2. Проекционные формулы Фишера

На рисунке 6.2 в центре находится атом углерода С*, горизонтальной линией обозначена связь между углеродом С* и группами, выступающими перед плоскостью рисунка, а вертикальной - между атомом С* и группами, расположенными за плоскостью рисунка. Проекции Фишера можно поворачивать только в плоскости рисунка и только на 180 о, но не на 90 о или 270 о. Этими формулами изображены два различных соединения. Они отличаются друг от друга так же, как предмет и его зеркальное изображение или как левая и правая рука. Левая и правая руки - два очень похожих друг на друга предмета, но совместить их невозможно (не надеть левую перчатку на правую руку), значит - это два разных объекта.

Два соединения: предмет и его зеркальное изображение (I и II), несовместимые друг с другом, называются энантиомерами (от греческого “энантио” – противоположный).

Свойство соединения существовать в виде энантиомеров называется хиральностью (от греческого “хирос” - рука), а само соединение - хиральным.

Молекула 3-метилгексана не имеет плоскости симметрии и поэтому может существовать в виде энантиомеров (см. рис. 6.1).

Молекула обладает хиральностью, если она не имеет плоскости симметрии. Существует ряд элементов структуры, которые могут сделать молекулу не идентичной своему зеркальному изображению. Наиболее важным из них является хиральный атом углерода.

Хиральный атом или хиральный центр - это атом углерода, связанный с четырьмя различными группами и обозначаемый С*.

Молекула, в которой при атоме углерода находятся две или более одинаковых групп, имеет плоскость симметрии и, следовательно, не обладает хиральностью, поскольку молекула и ее зеркальное изображение идентичны. Такие молекулы называются ахиральными .

Например, изопентан не может существовать в виде энантиомеров и не обладает хиральностью.

Энантиомеры проявляют одинаковые физические свойства, кроме одного. Например, молекула 2-бромбутана существует в виде двух энантиомеров. Они имеют одинаковые температуры кипения, плавления, плотность, растворимость, показатели преломления. Отличить один энантиомер от другого можно по знаку вращения плоскополяризованного света. Энантиомеры вращают плоскость поляризованного света на один и тот же угол, но в разные стороны: один – по часовой стрелке, другой – на такой же угол, но против часовой стрелки.

Энантиомеры обладают одинаковыми химическими свойствами, скорость их взаимодействия с реагентами, не обладающими хиральностью, одинакова. В случае реакции с оптически активным реагентом скорости реакций энантиомеров различны. Иногда они отличаются настолько, что реакция данного реагента с одним из энантиомеров не протекает совсем.

Современное естествознание пришло еще к одному важному открытию, связанному с симметрией и касающемуся отличия живого от неживого. Дело в том, что «живые» молекулы, т.е. молекулы органических веществ, составляющих живые организмы и полученные в ходе жизнедеятельности, отличаются от «неживых», т.е. полученных искусственно, отличаются зеркальной симметрией. Неживые молекулы могут быть как зеркально симметричны, так и зеркально асимметричны, как, например, левая и правая перчатка. Это свойства зеркальной асимметрии молекул называется киральностью, или хиральностью. Неживые киральные морекулы встречаются в природе как в «левом» так и в «правом» варианте, т.е. они кирально нечистые. «Живые» молекулы могут быть только одной ориентации – «левой» или «правой», т.е. здесь говорят о киральной чистоте живого. Например, молекула ДНК, как известно, имеет вид спирали, и эта спираль всегда правая. У глюкозы, образующейся в организме – правовращающая форма, у фруктозы – левовращающая.

Открытие киральной чистоты молекул биогенного происхождения проливает новый свет на возникновение жизни на Земле, которое могло быть вызвано спонтанным нарушением существующей до того зеркальной симметрии. Факторами возникновения асимметрии могли быть радиация, температура, давление, воздействие электромагнитных полей и др. Возможно, что жизнь на Земле зародилась в виде структур, схожих с генами современных организмов. Это мог быть акт самоорганизации материи в виде скачка, а не постепенной эволюции. В связи с этим говорят о Большом Биологическом Взрыве.

Исследования показывают, что в ходе развития жизни асимметрия все больше и больше вытесняет симметрию из биологических и химических процессов. Внешне симметричные полушария головного мозга различаются по своим функциям. Явно асимметричным признаком является разделение полов – достаточно «позднее приобретение» эволюции, причем каждый пол вносит в процесс воспроизведения свою генетическую информацию. Симметрия и асимметрия живого проявляются и в важнейших факторах эволюции. Так в устойчивости видов (наследственность) проявляется симметрия, а в их изменчивости – асимметрия.

Следовательно, важнейшая способность живых организмов - создавать кирально чистые молекулы. По современным представлениям именно киральность молекул определяет биохимическую границу между живым и неживым.

Множество важных и необходимых для жизни молекул существуют в двух формах. Эти две формы хиральны, так как их отображения в идеальном плоском зеркале не могут быть совмещены. Они соотносятся между собой как левая и правая рука. Поэтому это свойстсво называется хиральность (от греческого cheir - рука).

Две формы молекул называются энантиомерами или оптическими изомерами. Энантиомеры имеют противоположный смысл хиральности, т.е. противоположную конфигурацию. Один из энантиомеров вращает плоскость поляризации плоскополяризованного света вправо, а другой энантиомер - на точно такой же угол влево.

Хиральность кристалла или молекулы определяется их симметрией. Молекула ахиральна (нехиральна), если и только если она имеет ось несобственного вращения, то есть n-кратное вращение (вращение на 360°/n) с последующим отражением в плоскости перпендикулярной к этой оси отражает молекулу на себя. Таким образом, молекула хиральна, если у нее нет такой оси, т.е. если не существует операций симметрии, кроме тождественного преобразования, которые отразили бы молекулу на саму себя. Так как у хиральных молекул нет такого рода симметрии, они называются дисимметричными. Они не обязательно асимметричны (то есть без симметрии), так как они могут иметь другие виды симметрии. Однако все аминокислоты (кроме глицина) и множество сахаров и в самом деле являются как асимметричными, так и дисимметричными.

Хиральная чистота живого. В вопросе о происхождении жизни одним из загадочных остается факт наличия абсолютной хиральной чистоты (от греч. cheir – рука): у живых существ – содержание в молекулах белков только «левых» аминокислот, а в нуклеиновых кислотах – «правых» сахаров. Подобное явление могло возникнуть только вследствие утраты предбиологической средой первичной зеркальной симметрии (равное содержание правых и левых изомеров аминокислот и сахаров). Неживой природе присуща тенденция установления зеркальной симметрии (рацемации).

Опыты последних лет показали, что только в хирально чистых растворах практически могли возникнуть биологически значимое удлинение цепочки полинуклеотидов и процесс саморепликации. Рацемический полинуклеотид не в состоянии реплицироваться, так как его основания направлены в разные стороны и у него нет спиральной организации. Живые системы организованы так, что тРНК из правых сахаров присоединяют к себе только левые аминокислоты. Поэтому возникновение жизни, по-видимому, исключалось до разрушения зеркальной симметрии предбиологической среды (В. Гольданский, Л. Морозов) и появления самореплицирующихся систем. Все живые организмы поддерживают свою хиральную чистоту, и эволюция не снабдила их средствами для обитания в рацемической среде.

Возникновение генетического кода. Аминокислоты и нуклеотиды в растворе случайно соединяются друг с другом с помощью пептидных (для аминокислот) или фосфодиэфирных (для нуклеотидов) связей в линейные структуры – большие полимеры. Так образуются полипептиды (белки) и полинуклеотиды (рибонуклеиновая и дезоксирибонуклеиновая кислоты). Как только полимер образовался, он будет стимулировать образование других полимеров. Полинуклеотиды при этом оказываются матрицей при реакции полимеризации, и таким образом они определяют последовательность нуклеотидов в новых полинуклеотидах. Например, полимер, состоящий из нуклеотидов полиуредиловой кислоты (poly U), оказывается матрицей для синтеза полимера, состоящего из нуклеотидов полиадениловой кислоты (poly А) в результате комплиментарного связывания соответствующих субъединиц. Новая молекула оказывается как бы слепком с исходной матрицы. По выражению Д. Уотсона, механизм комплиментарного матричного копирования «изящен и прост».

Не совсем понятно, почему именно урацил, аденин, цитозин и гуанин оказались теми буквами генетического алфавита, который смог закодировать информацию обо всем живом. Возможно, это чистая случайность, и на месте этих четырех нуклеотидов могли бы быть другие. Молекула РНК обладает также химической индивидуальностью – последовательность нуклеотидов определяет характер свертывания (конформации) молекулы в растворе, различные для каждой последовательности нуклеотидов трехмерные изгибы макромолекулы.

Молекула РНК одноцепочечная, а молекула ДНК имеет две цепочки. Двухцепочечная структура способна репарировать (исправлять) повреждения одной из цепей и поэтому ДНК – более надежный инструмент для хранения и передачи генетической информации, В ходе миллионов лет добиологической эволюции эта способность ДНК была замечена отбором. При возникновении достаточно сложной системы свойство хранения информации приняла ДНК, белки стали катализаторами реакций, а РНК сохранила функцию посредника между ДНК и белками.

Возможность сохранения и передачи информации посредством матричного принципа редупликации привела к возможности создания генотипа и генетического кода, уникальная пространственная структура молекулы (аналог фенотипа) определила возможность действия естественного отбора наиболее подходящих для конкретной ситуации макромолекул.

Природа «нашла» механизм генетического кода, испробовав на протяжении не менее миллиарда лет немыслимое число разнообразных комбинаций. Без такого механизма, позволяющего сохранять информацию и одновременно (в результате неизбежных время от времени ошибок копирования – мутаций) получать материал для ее изменения, жизнь никогда не возникла бы в той форме, в какой она представлена на Земле.

Все изложенное – не более как правдоподобные гипотезы возможных путей возникновения жизни, и здесь можно ожидать новых интересных открытий. Так, в последние годы показано, что давно известные бактерии, обитающие в горячих источниках, на дне океанов, в желудках некоторых жвачных животных, поглощающие углекислый газ, водород и выделяющие метан (метанообразующие бактерии), сохранили многие черты протобионтов.

В проблеме возникновения жизни на Земле еще много неясного. Занесена ли жизнь на Землю или она здесь возникла? Обнаружение в конце XX в. следов ископаемых прокариот (по-видимому, цианобактерий) в метеоритах вновь оживило интерес к гипотезе панспермии, выдвинутой еще в конце XIX в. С. Аррениусом и поддержанной В.И. Вернадским (он считал жизнь «вечным явлением»), а в наше время – известным микробиологом Г.А. Заварзиным. Однако, учитывая, что все больше фактов и расчетов указывает, что вся наша Вселенная образовалась в результате «большого взрыва» 12–20 млрд лет назад, то гипотеза панспермии не решает проблему возникновения жизни, а лишь переносит место ее возникновения с Земли на другие космические тела и несколько отодвигает срок возникновения жизни.

Другая нерешенная загадка в области происхождения жизни на Земле образно сформулирована Н.Н. Воронцовым: «Складывается впечатление, что буквально сразу после остывания земной коры на нашей планете возникла жизнь. Как будто бы к планете стоило поднести спичку, чтобы на ней вспыхнуло пламя жизни!» . Важным был не только сугубо химический, но и экологический аспект появления живого. Жизнь сразу же должна была существовать в виде экосистем. Неизбежное возрастание биоразнообразия (на протяжении сотен миллионов лет – «микробиального») должно было вести к увеличению устойчивости таких примитивных экосистем, быстрому росту их биопродуктивности и биомассы на планете. Раз возникнув (неважно каким образом), жизнь должна была (в геологическом масштабе времени – мгновенно) охватить всю планету.

Конечно, в происхождении жизни остается (и всегда будет оставаться) много вопросов. Прошел ли биологический обмен через коацерватное состояние или первоначально возникает генетический код? Почему некоторые редкие элементы в земной коре (молибден, магний) стали играть большую роль в биологическом обмене, чем обычные элементы (кремний, кальций)? Подобных вопросов много, они ждут своего объяснения. Но научно достоверной остается возможность возникновения жизни из неорганических веществ посредством действия физических факторов среды, и действия предбиологического отбора. Научно доказанной является возможность усложняющегося взаимодействия элементарных частиц и молекул, приводящего к возникновению самоинструктирующих макромолекул.

8.2.2.б. Симметрийное определение хиральности

Теперь рассмотрим вопрос: к каким точечным группам симметрии должна принадлежать молекула, чтобы она была хиральной? Другими словами, каким должен быть характер диссимметрии молекулы, и какие элементы симметрии обязательно должны отсутствовать? Прежде всего очевидно, что хиральна любая истинно асимметрическая молекула, относящаяся к группе С 1 , не имеющая никаких элементов симметрии, кроме идентичности (и оси С 1 , т.к. С 1 Е). Очевидно, также, что молекулы, имеющие плоскость симметрии (s) или центр симметрии (i) ахиральны, поскольку они состоят из двух одинаковых "половинок" и в зеркальном отображении левая и правая половинки преобразуются друг в друга или без поворотов (при наличии плоскости), или с поворотом на 180 0 (при наличии центра инверсии). Молекулы, имеющие зеркально-поворотные оси (S n) также совмещаются со своим зеркальным отображением, и поэтому ахиральны. Следовательно, хиральны только молекулы, относящиеся к аксиальным точечным группам С n и D n .

Таким образом, можно сформулировать следующий симметрийный критерий хиральности:

любая молекула, которая не имеет несобственной оси вращения S n хиральна.

Старое определение оптической изомерии, а именно, "у молекулы не должно быть ни плоскости, ни центра симметрии", недостаточно точно. Поскольку S 1 s и S 2 i, если у молекулы нет несобственной оси вращения, то у нее не должно быть ни s , ни i. Существуют молекулы, у которых нет ни i, ни s , но есть ось S n , и которые поэтому ахиральны. Примером является молекула 1,3,5,7-тетраметилциклооктатетраена (XI), у которой нет ни плоскости, ни центра симметрии, но есть зеркально-поворотная ось S 4 . Она оптически неактивна.

Впервые доказательство справедливости данного выше определения хиральных молекул получено при исследовании изомерных четвертичных аммонийных солей со спирановым атомом азота IV, V, VII и IX. Изомеры IV и V асимметричны (группа C 1), изомер VII диссимметричен (группа D 2). Поэтому эти три изомера должны быть хиральными. И действительно, они были получены в оптически активной форме. Однако изомер VIII относится к группе S 4 , т.е. ахирален, и получить его в оптически активной форме нельзя.

8.2.2.в. Правила классификации молекул по симметрии

Структура молекул органических соединений бывает настолько сложной, что поиск возможных элементов симметрии часто представляет собой очень трудную задачу. Поэтому необходим какой-либо разумный практически метод последовательных действий при классификации молекул по точечным группам симметрии. Ниже описана схема метода, предложенного Ф.Коттоном в 1971 г.

1) Сначала необходимо определить, принадлежит ли молекула к одной из следующих групп: (СҐ v (симметрия конуса), DҐ h (симметрия цилиндра), I h , O h , T d (тип 4, табл. 8.1). Эти группы условно назовем "особые". Отметим, что к группе СҐ v или DҐ h принадлежат только линейные молекулы, например H-C C-Cl (СҐ v), H-C C-H, Cl-C C-Cl (DҐ h). и т.п.

2) Если молекула не принадлежит к одной из особых групп, необходимо поискать собственную ось вращения С n . Обнаружив такую ось, переходим к операции (3). Если собственной поворотной оси нет, необходимо искать центр симметрии i или зеркальную плоскость s . Если у молекулы окажется центр инверсии, она принадлежит к точечной группе С i , а если окажется зеркальная плоскость, - к точечной группе С s . Если у молекулы нет элементов симметрии (кроме Е), она относится к группе C 1 .

3) Далее находим главную ось С n , т.е. ось с наибольшим значением n. Определяем, есть ли зеркально-поворотная ось S 2n , совпадающая с главной осью. Если она существует, а других элементов, за исключением, возможно, i нет, молекула принадлежит к одной из групп S n , где n - четное число. Если ось S 2n есть, но имеются и другие элементы, или если элемент S 2n отсутствует, необходимо перейти к операции (4).

4) Ищем набор из n осей второго порядка, лежащих в плоскости, перпендикулярной С n . Если такой набор обнаружен, молекула принадлежит к одной из групп D n , D nh или D nd . Тогда переходим к операции (5). Если же таких оcей нет, молекула принадлежит к группе С n , или C nh , или C nv . Тогда переходим к операции (6).

5) Если у молекулы есть плоскость симметрии s h , перпендикулярная главной оси, она принадлежит к группе D nh . Если такого элемента нет, необходимо искать набор из n диагональных плоскостей s d (т.е. плоскостей симметрии, в которых находится главная ось, но не лежит ни одна из перпендикулярных осей второго порядка). Если отсутствуют и s d ,и s h , молекула принадлежит к группе D n .

6) Если молекула имеет s h , она принадлежит к точечной группе C nh . Если s h отсутствует, нужно искать набор из n плоскостей s v (проходящих через главную ось). Наличие таких плоскостей позволяет отнести молекулу к группе С nv . Если у молекулы нет ни s v , ни s h , она относится к точечной группе С n .

Изложенный метод иллюстрируется диаграммой, приведенной на схеме 8.1.

8.2.2.г. Типы хиральности

Адамантаны, у третичных атомов углерода которых имеется четыре разных заместителя, хиральны и оптически активны; например, соединение XIII было разделено на энантиомеры. При сравнении формул XII и XIII нетрудно видеть, что симметрия обоих соединений очень похожа. Остов адамантана можно представить как тетраэдр с "изломанными ребрами", он имеет симметрию T d которая переходит в C 1 , когда все четыре заместителя у третичных атомов углерода разные. У производного адамантана XIII нет асимметрического атома углерода, как в a -бромпропионовой кислоте, но есть центр, находящийся внутри молекулы (центр тяжести незамещенного адамантана). Асимметрический центр - это частный случай более общего понятия хиральный центр . Хиральный центр может иметь не только асимметрические молекулы, но и молекулы симметрии C n или D n . В приведенных ниже примерах хиральный центр помечен звездочкой.

Хиральный центр является лишь одним из возможных элементов хиральности. Молекулы, хиральность которых обусловлена наличием центра хиральности, безусловно, самые важные в органической химии. Однако кроме центрального существуют еще и аксиальный , планарный и спиральный типы хиральности.

Аксиальной хиральностью обладают молекулы, имеющие хиральную ось. Хиральную ось легко получить, мысленно "растягивая" центр хиральности:

Хиральную ось имеют такие классы молекул, как аллены и дифенилы. В алленах центральный атом углерода sp-типа имеет две взаимно-перпендикулярные p-орбитали, каждая из которых перекрывается с p-орбиталью соседнего атома углерода, в результате чего остающиеся связи концевых атомов углерода располагаются в перпендикулярных плоскостях. Сам аллен хирален, так как имеет зеркально-поворотную ось S 4 , но несимметрично замещенные аллены типа авС=С=Сав хиральны.

Аллены хиральны только в том случае, если оба концевых атома углерода замещены несимметрично:

При любом нечетном числе кумулированных двойных связей четыре концевые группы располагаются уже не в разных, а в одной плоскости, например, для 1,2,3-бутатриена:

Такие молекулы ахиральны, но для них наблюдается цис-транс-изомерия.

Так, соединение XIV было разделено на оптические изомеры.

Если одну или обе двойные связи симметрично замещенного аллена заменить на циклическую систему, то полученные молекулы будут тоже обладать аксиальной хиральностью, например:

В бифенилах, содержащих четыре объемистые группы в орто-положениях, свободное вращение вокруг центральной связи затруднено из-за стерических препятствий, и поэтому два бензольных кольца не лежат в одной плоскости. По аналогии с алленами, если одно или оба бензольных кольца замещены симметрично, молекула ахиральна; хиральны же молекулы только с двумя несимметрично замещенными кольцами, например:

Изомеры, которые можно разделить только благодаря тому, что вращение вокруг простой связи затруднено, называются атропоизомерами.

Иногда для предотвращения свободного вращения в бифенилах достаточно трех и даже двух объемистых заместителей в орто-положениях. Так, удалось разделить на энантиомеры бифенил-2,2-дисульфокислоту (XV). В соединении XVI свободное вращение полностью не заторможено, и, хотя его можно получить в оптически активной форме, при растворении в этаноле оно быстро рацемизуется (наполовину за 9 мин. при 25 0).

Для некоторых хиральных молекул определяющим структурным элементом является не центр, не ось, а плоскость. Простейшую модель планарной хиральности легко сконструировать из любой плоской фигуры, не имеющей осей симметрии, лежащих в этой плоскости, и отдельной точки вне плоскости. Наиболее изучены планарно-хиральные производные ферроцена (XVII). Другими примерами являются ареновые комплексы хромтрикарбонила (XVIII), а также соединения XIX и XX.

Спиральная хиральность обусловлена спиральной формой молекулы. Спираль может быть закручена влево или вправо, давая энантиомерные спирали. Например, в гексагелицене одна часть молекулы из-за пространственных препятствий вынуждена располагаться над другой.

8.2.2.д. Хиральность макроциклических молекул

Макроциклы, содержащие несколько десятков атомов, соединенных в кольцо, способны образовывать удивительные типы молекулярных структур, обладающих левой или правой спиральностью.

Например, в соединении XXI главная цепь имеет вид ленты Мебиуса, которая должна существовать в виде двух энантиомерных форм. Соединение XXI было синтезировано и действительно оказалось хиральным.

Циклы, состоящие из 60 или более членов могут существовать в виде узлов (XXII), завязанных слева направо или справа налево, и поэтому должны быть хиральными.

Хиральными могут быть также соответствующим образом замещенные катенаны и ротаксаны. Эти соединения состоят из двух или нескольких самостоятельных частей, которые не связаны между собой валентными связями, но тем не менее удерживаются вместе. Катенаны построены из двух или нескольких циклов, соединенных как звенья цепи; в ротаксанах линейная молекула продета сквозь циклическую молекулу и не может из нее выскользнуть благодаря наличию объемных концевых групп.

Катенаны и ротаксаны можно получить или статистическим синтезом, или направленным синтезом. Принцип статистического синтеза пояснен следующей схемой.

Соединение А связывается по двум концам с соединением Б в присутствии огромного избытка макроциклического соединения В. До реакции с молекулами Б какая-то часть молекул А должна случайно оказаться продетой сквозь цикл В, и поэтому наряду с продуктами Д и Е образуется некоторое количество и ротаксана Г. Примеры приведены ниже.

Хиральные катенаны и ротаксаны в настоящее время еще не получены.

Хиральность - несовместимость объекта со своим зеркальным отражением любой комбинацией вращений и перемещений в трехмерном пространстве. Речь идет только об идеальном плоском зеркале. В нем правша превращается в левшу и наоборот.

Хиральность типична для растений и животных, и сам термин происходит от греч. χείρ - рука.

Есть правые и левые ракушки и даже правые и левые клювы у клестов (рис. 1).

«Зеркальность» распространена и в неживой природе (рис. 2).

Рис. 2. Фото с сайта scienceblogs.com («Троицкий вариант» №24(218), 06.12.2016)" border="0">

В последнее время стали модны «хиральные», т. е. зеркальные часы (обратите внимание на надпись на циферблате) (рис. 3).

И даже в лингвистике есть место хиральности! Это палиндромы: слова и предложения-перевертыши, например: Я УДАРЮ ДЯДЮ, ТЁТЮ РАДУЯ, Я УДАРЮ ТЁТЮ, ДЯДЮ РАДУЯ или ЛЕЕНСОН - УДАВ, НО ОН В АДУ НОС НЕ ЕЛ!

Очень важна хиральность для химиков и фармацевтов. Химия занимается объектами в наномасштабе (модное слово «нано» происходит от греч. νάννος - карлик). Хиральности в химии посвящена монография, на обложке которой (на фото справа ) - хиральные колонны и две хиральные молекулы гексагелицена (от helix - спираль).

А важность хиральности для медицины символизирует обложка июньского номера американского журнала Journal of Chemical Education за 1996 год (рис. 4). На боку добродушно виляющего хвостом пса изображена структурная формула пеницилламина. Пес смотрит в зеркало, а оттуда на него глядит страшный зверь с оскаленной клыкастой пастью, горящими огнем глазами и вставшей дыбом шерстью. На боку зверя изображена та же самая структурная формула в виде зеркального отображения первой. Название опубликованной в этом номере статьи о лекарственных хиральных средствах было не менее красноречивым: «Когда молекулы лекарств смотрятся в зеркало». Почему же «зеркальное отражение» так драматически изменяет облик молекулы? И как узнали, что две молекулы являются «зеркальными антиподами»?

Поляризация света и оптическая активность

Со времен Ньютона в науке шли споры о том, представляет ли свет собой волны или частицы. Ньютон полагал, что свет состоит из частиц с двумя полюсами - «северным» и «южным». Французский физик Этьен Луи Малюс, ввел понятие о поляризованном свете, с одним направлением «полюсов». Теория Малюса не подтвердилась, однако название осталось.

В 1816 году французский физик Огюстен Жан Френель высказал необычную для того времени идею о том, что световые волны - поперечные, как волны на поверхности воды.

Френель объяснил и явление поляризации света: в обычном свете колебания происходят хаотично, во всех направлениях, перпендикулярных направлению луча. Но, пройдя через некоторые кристаллы, например исландского шпата или турмалина, свет приобретает особые свойства: волны в нем колеблются только в одной плоскости. Образно говоря, луч такого света подобен шерстяной нитке, которую продернули через узкую щель между двумя острыми лезвиями бритвы. Если второй такой же кристалл поставить перпендикулярно первому, поляризованный свет через него не пройдет.

Отличить обычный свет от поляризованного можно с помощью оптических приборов - поляриметров; ими пользуются, например, фотографы: поляризационные фильтры помогают избавиться от бликов на фотографии, которые возникают при отражении света от поверхности воды.

Оказалось, что при прохождении поляризованного света через некоторые вещества плоскость поляризации поворачивается. Впервые это явление обнаружил в 1811 году французский физик Франсуа Доминик Араго у кристаллов кварца. Это связано со строением кристалла. Природные кристаллы кварца асимметричны, причем они бывают двух типов, которые отличаются по своей форме, как предмет от своего зеркального изображения (рис. 5). Эти кристаллы вращают плоскость поляризации света в противоположных направлениях; их назвали право- и левовращающими.

В 1815 году французский физик Жан Батист Био и немецкий физик Томас Иоганн Зеебек выяснили, что некоторые органические вещества, например сахар и скипидар, также обладают способностью вращать плоскость поляризации, причем не только в кристаллическом, но и в жидком, растворенном и даже газообразном состояниях. Оказалось, что каждый «цветовой луч» белого света поворачивается на разный угол. Сильнее всего поворачивается плоскость поляризации для фиолетовых лучей, меньше всего - для красных. Поэтому бесцветное вещество в поляризованном свете может стать окрашенным.

Как и в случае кристаллов, некоторые химические соединения могли существовать в виде как право-, так и левовращающих разновидностей. Однако оставалось неясным, с каким свойством молекул связано это явление: самый тщательный химический анализ не мог обнаружить между ними никаких различий! Такие разновидности веществ назвали оптическими изомерами, а сами соединения - оптически активными. Оказалось, что у оптически активных веществ есть и третий тип изомеров - оптически неактивные. Это обнаружил в 1830 году знаменитый шведский химик Йёнс Якоб Берцелиус: виноградная кислота С 4 Н 6 О 6 оптически неактивна, а винная кислота точно такого же состава обладает в растворе правым вращением. Но никто не знал, существует ли не встречающаяся в природе «левая» винная кислота - антипод правовращающей.

Открытие Пастера

Оптическую активность кристаллов физики связывали с их асимметричностью; полностью симметричные кристаллы, например кубические кристаллы поваренной соли, оптически неактивны. Причина же оптической активности молекул долгое время оставалась совершенно загадочной. Первое открытие, проливавшее свет на это явление, сделал в 1848 году никому тогда не известный французский ученый Луи Пастер. Еще в студенческие годы он заинтересовался химией и кристаллографией, работая под руководством вышеупомянутого Жана Батиста Био и видного французского химика-органика Жана Батиста Дюма. После окончания Высшей нормальной школы в Париже молодой (ему было всего 26 лет) Пастер работал лаборантом у Антуана Балара. Балар был уже известным химиком, который за 22 года до этого прославился открытием нового элемента - брома. Своему ассистенту он дал тему по кристаллографии, не предполагая, что это приведет к выдающемуся открытию.

В ходе исследования Пастер приготовил раствор натриево-аммониевой соли оптически неактивной виноградной кислоты и медленным выпариванием воды получил красивые призматические кристаллы этой соли. Кристаллы эти, в отличие от кристаллов виноградной кислоты, оказались асимметричными. У части кристалликов одна характерная грань находилась справа, а у других - слева, причем по форме два типа кристаллов были как бы зеркальным отражением друг друга.

Тех и других кристаллов получилось поровну. Зная, что в подобных случаях кристаллы кварца вращают в разные стороны, Пастер решил проверить, не будет ли наблюдаться это явление и на полученной им соли. Вооружившись увеличительным стеклом и пинцетом, Пастер аккуратно разделил кристаллы на две кучки. Их растворы, как и следовало ожидать, обладали противоположным оптическим вращением, а смесь растворов была оптически неактивной (правая и левая поляризации взаимно компенсировались). Пастер на этом не остановился. Из каждого из двух растворов с помощью сильной серной кислоты он вытеснил более слабую органическую кислоту. Можно было предположить, что в обоих случаях получится исходная виноградная кислота, которая оптически неактивна. Однако оказалось, что из одного раствора образовалась вовсе не виноградная, а известная правовращающая винная кислота, а из другого раствора получилась тоже винная кислота, но вращающая влево! Эти кислоты получили название d -винной (от лат. dexter - правый) и l- винной (от лат. laevus - левый). В дальнейшем направление оптического вращения стали обозначать знаками (+) и (–), а абсолютную конфигурацию молекулы в пространстве - буквами R и S . Итак, неактивная виноградная кислота оказалась смесью равных количеств известной «правой» винной кислоты и ранее неизвестной «левой». Именно поэтому равная смесь их молекул в кристалле или в растворе не обладает оптической активностью. Для такой смеси стали применять название «рацемат», от лат. racemus - виноград. Два антипода, дающие при смешении в равных количествах оптически неактивную смесь, получили название энантиомеров (от греч. έναντίος - противоположный).

Поняв значение своего эксперимента, Пастер выбежал из лаборатории и, встретив лаборанта физического кабинета, бросился к нему и воскликнул: «Я только что сделал великое открытие!» Кстати, Пастеру очень повезло с веществом: в дальнейшем химики обнаружили всего несколько подобных случаев кристаллизации при определенной температуре смеси оптически различных кристалликов, достаточно крупных, чтобы их можно было под лупой разделить пинцетом.

Пастер открыл еще два метода разделения рацемата на два антипода. Биохимический метод основан на избирательной способности некоторых микроорганизмов усваивать только один из изомеров. Во время посещения Германии один из аптекарей дал ему давно стоявшую склянку с виноградной кислотой, в которой завелась зеленая плесень. В своей лаборатории Пастер обнаружил, что бывшая когда-то неактивной кислота стала левовращающей. Оказалась, что зеленый плесневой грибок Penicillum glaucum «поедает» только правый изомер, оставляя левый без изменения. Такое же действие оказывает эта плесень на рацемат миндальной кислоты, только в данном случае она «поедает» левовращающий изомер, не трогая правовращающий.

Третий способ разделения рацематов был чисто химическим. Для него нужно было иметь оптически активное вещество, которое при взаимодействии с рацемической смесью по-разному связывалось бы к каждым из энантиомеров. В результате два вещества в смеси не будут антиподами (энантиомерами) и их можно будет разделить как два разных вещества. Это можно пояснить такой моделью на плоскости. Возьмем смесь двух антиподов - Я и R. Их химические свойства одинаковые. Внесем в смесь несимметричный (хиральный) компонент, например Z, который может реагировать с каким-либо участком в этих энантиомерах. Получим два вещества: ЯZ и ZR (или ЯZ и RZ). Эти структуры не являются зеркально симметричными, поэтому такие вещества будут чисто физически различаться (температурой плавления, растворимостью, еще чем-нибудь) и их можно разделить.

Пастер сделал еще много открытий, в числе которых прививки против сибирской язвы и бешенства, ввел методы асептики и антисептики.

Исследование Пастера, доказывающее возможность «расщепления» оптически неактивного соединения на антиподы - энантиомеры, первоначально вызвало у многих химиков недоверие, однако, как и последующие его работы, привлекло самое пристальное внимание ученых. Вскоре французский химик Жозеф Ашиль Ле Бель с помощью третьего пастеровского метода расщепил несколько спиртов на оптически активные антиподы. Немецкий химик Иоганн Вислиценус установил, что существуют две молочные кислоты: оптически неактивная, образующаяся в скисшем молоке (молочная кислота брожения), и правовращающая, которая появляется в работающей мышце (мясомолочная кислота). Подобных примеров становилось всё больше, и требовалась теория, объясняющая, чем же отличаются друг от друга молекулы антиподов.

Теория Вант-Гоффа

Такую теорию создал молодой голландский ученый Якоб Хендрик Вант-Гофф, который в 1901 году получил первую в истории Нобелевскую премию по химии. Согласно его теории, молекулы, как и кристаллы, могут быть хиральными - «правыми» и «левыми», являясь зеркальным отражением друг друга. Простейший пример - молекулы, в которых имеется так называемый асимметрический атом углерода, окруженный четырьмя разными группами. Это можно продемонстрировать на примере простейшей аминокислоты аланина. Две изображенные молекулы невозможно совместить в пространстве никакими поворотами (рис. 6, вверху).

Многие ученые отнеслись к теории Вант-Гоффа недоверчиво. А известный немецкий химик-органик, выдающийся экспериментатор, профессор Лейпцигского университета Адольф Кольбе разразился резкой до неприличия статьей в Journal für praktische Chemie с ехидным названием «Zeiche der Zeit» («Приметы времени»). Он сравнивал теорию Вант-Гоффа с «отбросами человеческого ума», с «кокоткой, наряженной в модные одежды и покрывшей лицо белилами и румянами, чтобы попасть в порядочное общество, в котором для нее нет места». Кольбе писал, что «некоему доктору Вант-Гоффу, занимающему должность в Утрехтском ветеринарном училище, очевидно, не по вкусу точные химические исследования. Он счел более приятным сесть на Пегаса (вероятно, взятого напрокат из ветеринарного училища) и поведать миру то, что узрел с химического Парнаса... Настоящих исследователей поражает, как почти неизвестные химики берутся так уверенно судить о высочайшей проблеме химии - вопросе о пространственном положении атомов, который, пожалуй, никогда не будет решен... Такой подход к научным вопросам недалек от веры в ведьм и духов. А таких химиков следовало бы исключить из рядов настоящих ученых и причислить к лагерю натурфилософов, совсем немногим отличающихся от спиритов ».

Со временем теория Вант-Гоффа получила полное признание. Каждый химик знает, что, если в смеси поровну «правых» и «левых» молекул, вещество в целом будет оптически неактивным. Именно такие вещества и получаются в колбе в результате обычного химического синтеза. И только в живых организмах, при участии асимметричных агентов, например ферментов, образуются асимметричные соединения. Так, в природе преобладают аминокислоты и сахара́ только одной конфигурации, а образование их антиподов подавлено. В некоторых случаях разные энантиомеры можно различить и без всяких приборов - когда они по-разному взаимодействуют с асимметрическими рецепторами в нашем организме. Яркий пример - аминокислота лейцин: ее правовращающий изомер сладкий, а левовращающий - горький.

Конечно, тут же возникает вопрос о том, как же появились на Земле первые оптически активные химические соединения, например та же природная правовращающая винная кислота, или как возникли «асимметричные» микроорганизмы, питающиеся только одним из энантиомеров. Ведь в отсутствие человека некому было осуществлять направленный синтез оптически активных веществ, некому было разделять кристаллы на правые и левые! Однако подобные вопросы оказались настолько сложными, что однозначного ответа на них нет и поныне. Ученые сходятся лишь в том, что существуют асимметричные неорганические или физические агенты (асимметричные катализаторы, поляризованный солнечный свет, поляризованное магнитное поле), которые могли дать начальный толчок асимметрическому синтезу органических веществ. Похожее явление мы наблюдаем и в случае асимметрии «вещество - антивещество», поскольку все космические тела состоят только из вещества, а отбор произошел на самых ранних стадиях образования Вселенной.

Хиральные лекарства

Химики часто относятся к энантиомерам как к одному соединению, поскольку их химические свойства идентичны. Однако их биологическая активность может быть совершенно различной. Человек - существо хиральное. И это относится не только к его внешнему виду. «Правые» и «левые» лекарства, взаимодействуя с хиральными молекулами в организме, например с ферментами, могут действовать по-разному. «Правильное» лекарство подходит к своему рецептору как ключ к замку и запускает желаемую биохимическую реакцию. Действие же «неправильного» антипода можно уподобить попытке пожать правой рукой левую руку своего гостя. Необходимость в оптически чистых энантиомерах объясняется также тем, что часто только один из них обладает требуемым терапевтическим эффектом, тогда как второй антипод может в лучшем случае быть бесполезным, а в худшем - вызвать нежелательные побочные эффекты или даже быть токсичным. Это стало очевидным после нашумевшей трагической истории с талидомидом - лекарственным средством, которое назначали в 1960-е годы беременным женщинам как эффективное снотворное и успокаивающее. Однако со временем проявилось его побочное тератогенное (от греч. τέρας - чудовище) действие, и на свет появилась масса младенцев с врожденными уродствами. Лишь в конце 1980-х годов выяснилось, что причиной несчастий был только один из энантиомеров талидомида - правовращающий - и только левовращающий изомер является мощным транквилизатором (рис. 6, внизу). К сожалению, такое различие в действии лекарственных форм раньше не было известно, поэтому продаваемый талидомид был рацемической смесью обоих антиподов. Они отличаются взаимным расположением в пространстве двух фрагментов молекулы.

Еще один пример. Пеницилламин, структура которого была нарисована на собаке и волке на обложке журнала, - довольно простое производное аминокислоты цистеина. Это вещество применяют при острых и хронических отравлениях медью, ртутью, свинцом, другими тяжелыми металлами, так как оно обладает способностью давать прочные комплексы с ионами этих металлов; образующиеся комплексы удаляются почками. Применяют пеницилламин также при различных формах ревматоидного артрита, в ряде других случаев. При этом применяют только «левую» форму препарата, так как «правая» токсична и может привести к слепоте.

Бывает и так, что каждый энантиомер обладает своим специфическим действием. Так, левовращающий S -тироксин (лекарственный препарат левотроид) - это природный гормон щитовидной железы. А правовращающий R -тироксин (декстроид) понижает содержание холестерина в крови. Некоторые производители придумывают для подобных случаев торговые названия-палиндромы, например, darvon и novrad для синтетического наркотического анальгетика и препарата от кашля соответственно.

В настоящее время многие лекарственные средства выпускаются в виде оптически чистых соединений. Их получают тремя методами: разделением рацемических смесей, модификацией природных оптически активных соединений и прямым синтезом. Последний также требует хиральных источников, поскольку любые другие традиционные методы синтеза дают рацемат. Это, кстати, одна из причин очень высокой стоимости некоторых лекарств, поскольку направленный синтез только одного из них - сложная задача. Поэтому не удивительно, что из множества синтетических хиральных препаратов, выпускаемых во всем мире, лишь небольшая часть является оптически чистой, остальные - рацематы.

О хиральности молекул см. также:
Глава Происхождение хиральной чистоты из книги Михаила Никитина